老年性癡呆的病因一直沒有明確說法，存在多種假說。一般認為是各種致病因素相互作用的結果。常見的假說有下面這些。
免疫假說
衰老伴有免疫機制降低。很多證據表明，在機體免疫功能降低時，淀粉樣蛋白可在組織中沉淀。研究發現，老年性癡呆患者的血清異常免疫球蛋白和抗神經抗體水平高於正常人群。老年性癡呆患者親屬免疫系統疾病發生率高，如女性患者家族史中突眼性甲狀腺腫發病率高，又如老年性癡呆患者中風濕樣關節炎、系統性紅斑狼瘡患者較多，這些提示老年性癡呆可能與自身免疫有聯系。
中樞膽堿能系統功能低下假說
患老年性癡呆時，身體中多個系統功能低下，但以膽堿能系統障礙較明顯。老年性癡呆時海馬和皮層膽堿能神經元的原發性變性和膽堿乙酰轉移酶減少，以額、顳葉皮層，杏仁核和海馬最明顯。有報道膽堿乙酰轉移酶活性降低與細胞外老年斑、細胞內神經元纖維纏繞密度增高呈負相關，與癡呆心理測驗分降低呈正相關。因此膽堿能系統活性低下可能是老年性癡呆的主要病理因素。
其他有關病因的假說
正常衰老過程的加速，鋁或硅等神經毒素在腦內的蓄積；機體解毒功能減弱以及慢性病毒感染等，可能與老年性癡呆的發病有關。高齡、喪偶、低教育、獨居、經濟窘迫和生活顛沛者患病的機會較多。心理社會因素也可能是老年性癡呆的發病誘因。
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