老年性癡呆者在腦內出現的老年斑及腦血管沉積中均有大量的難溶性蛋白，即p-淀粉樣蛋白（p-AP）存在，它與染色體上基因突變有關，且對成熟的神經細胞能產生毒性作用，引起神經細胞退化、變性、壞死而發生老年性癡呆。
對老年性癡呆的確切病因至今仍不清楚，根據有關資料報道，可能與下列因素有關：
（1）遺傳因素：據統計，老年性癡呆者近親的發病率為一般人群的4倍多。在一個家系中有數代人均發生老年性癡呆的報道，故有家屬性阿茲海默症之稱。其中一些病人可發現染色體缺陷，故老年性癡呆與遺傳有關;目前認為第21號、19號、14號染色體存在基因異常，近幾年又發現第19號染色體Apo-E基因異常，可能與老年性癡呆發病有一定關系。臨床上對Apo-E已有測定方法，對可疑病人及家族均可進行測定。
老年性癡呆者在腦內出現的老年斑及腦血管沉積中均有大量的難溶性蛋白，即p-淀粉樣蛋白（p-AP）存在，它與染色體上基因突變有關，且對成熟的神經細胞能產生毒性作用，引起神經細胞退化、變性、壞死而發生老年性癡呆。
此外，在老年性癡呆異常的神經纖維中可見到T（tau）蛋白。它與老年性癡呆關系尚未明確。
（2）神經遞質的改變：乙酰膽堿是與記憶有關的物質，中樞神經的膽堿能系統在合成乙酰膽堿時需要酶參與，膽堿乙酰轉化酶是合成乙酰膽堿必需的酶。在老年性癡呆時膽堿乙酰轉化酶水平降低，乙酰膽堿的合成、釋放減少，從而影響正常的記憶和認知功能，但有人發現老年性癡呆時分解乙酰膽堿的酶也降低。
此外，還有多種神經遞質如生長抑素、5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸、神經肽（加壓素等）在海馬及皮質中含量也有不同程度降低。上述遞質變化對老年性癡呆發生的意義尚待進一步闡明。
（3）微量元素：如鋁、鐵、鋅、硒等，近幾年來通過不斷研究對微量元素與老年性癡呆的影響，又有了新的認識。據有關報道，環境中鋁的含量過高與癡呆的發病率、死亡率有關。在老年性癡呆者腦內含鋁量（3.6士2.9微克/克干重）較正常（1.80士0.8微克/克干重）明顯增高，一般鋁》4微克/克干重，鋁過多可引起神經纖維變性，可能參與老年斑及神經元纖維纏結的形成。而腦內鐵蛋白（可清除鐵及其他金屬）中含鋁量比正常高5.6倍，鋁能抑制與記憶、認知功能有關的膽堿能系統功能和降低乙酰膽堿轉化酶的活性等，從而使病人發生老年性癡呆。但對鋁是否為老年性癡呆的重要因素，目前尚有分歧。
鐵為人體必需的微量元素，參與體內的氧化代謝，鐵和鐵蛋白對脂質過氧化和神經細胞損害有一定影響。此外，鐵蛋白和運鐵蛋白可清除鐵和其他金屬元素如鋁等。在正常情況下鋁與血漿中運鐵蛋白完全結合，缺乏游離鋁產生。如鋁不能與運鐵蛋白全部結合而呈游離狀態，游離鋁易通過血腦屏障進入腦內，使腦組織中鋁大量增高。在老年性癡呆的腦組織中，運鐵蛋白普遍降低，腦皮質中鐵的濃度增高，意味著兩者參與了老年性癡呆的病理過程。且鋁可促進鐵蛋白釋放三價鐵，後者可促進自由基產生，自由基毒性反應使蛋白質變性，細胞膜破壞，從而導致病人神經細胞變性、壞死。